- الأحد ديسمبر 25, 2011 7:24 pm
#46359
يعتبر مرض الزهايمر (Alzheimer's أو AD)، والذي يسبب الخرف الشيخوخى (SDAT)، هو مرض مستعصى وانحلالى والذي يشكل أكثر الامراض شيوعا عند الشيخوخة. سمى المرض تيمنا بالطبيب النفسى والعصبى الالمانى ألويس ألزهايمر الذي وصفه وشخصه في عام 1906. وعموما فانه يصيب الافراد الذين تزيد أعمارهم عن 65 سنة، وعلى الرغم من إمكانية ظهور بوادره في سن أقل. في عام 2006 أصيب 26.6 مليون شحص بألزهايمر على مستوى العالم، وهذا العدد يمكن أن يكون أربعة أمثال بحلول 2050.[1]
وعلى الرغم من أن عوارض مرض الزهايمر تختلف من فرد إلى أخر، إلا انه هناك العديد من الاعراض المشتركة. وتكون الأعراض الأولى في بداية ظهور المرض هي التفكير الخاطئ والتي تكون متعلقة بالسن، أو مظاهر الإجهاد. وفي المراحل الأولى من المرض، تكون أكثر الأعراض شيوعا التي يمكن التعرف عليها هي فقدان الذاكرة، مثل صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثا. وعندما يلاحظ ويشك الطبيب أو النفسانى في وجود مرض الزهايمر، فانه يؤكد هذا التشخيص عن طريق التقييم السلوكي والتجارب الادراكية، وعادة مايعقبها فحص المخ بالاشعة المقطعية إذا كان متاحاَ. وبتطور المرض، تشتمل الاعراض على التشوش، والهياج، والعدوانية، والتقلبات المزاجية، وانهيار اللغة، وفقد الذاكرة على المدى الطويل، وقلة الاحساس بالألام نتيجة لقلة حواسهم وتدريجياَ، تفقد وظائف الجسم، مما يؤدى في النهاية إلى الوفاة. ومن الصعب تقدير التكهن الفردى نظراَ لاختلاف مدة المرض. ويتطور مرض الزهايمر لمدة غير محددة من الزمن قبل أن يصبح ظاهر تماماَ ويمكن له أن ينمو بدون تشخيص لسنوات. ويعتبر متوسط الحياة المتوقعة بعد التشخيص مايقرب من سبع سنوات. ويعيش أقل من 3% أكثر من 14 سنة بعد التشخيص.[2]
ويكون سبب وتقدم مرض الزهايمر غير مفهوم جيدا. وتشير البحوث إلى أن هذا المرض يرتبط بويحات وتشابكات المخ. وتعرض المعالجات المستخدمة في الوقت الحالي منفعة للأعراض الصغيرة، ولايوجد معالجات متاحة حتى الاّن لتأخير أو ابطاء تقدم المرض. واعتبارا من عام 2008، فان أكثر من 500 محاولة علاجية تحققت من المعالجات الممكنة لل AD، ولكنه من غير المعروف إذا أى واحدة منهم سوف تلاقى نجاحاَ. واقترحت العديد من القياسات لمنع مرض الزهايمر، ولكن انحصرت قيمتها في إبطاء دورة وتقليل شدة المرض. ويوصى عادة بالتحفيز العقلى، والتمارين، والغذاء المتوازن، كمنع ممكن وطريقة حساسة للتحكم في المرض.[3]
ونظراّ لأن AD لايمكن علاجه كما أنه انحلالى, لذلك من الضرورى التحكم في المرضى.وغالبا مايقوم الزوج أو أحد الأقارب المقربين بالدور الرئيسي في الرعاية ويعرف عن مرض الزهايمر بأنه يضع عبئا كبيراّ على القائم بالرعاية، ويمكن أن تتوسع هذه الأعباء على حياة القائم بالرعاية لتكون، اجتماعية، ونفسية، وجسدية، واقتصادية. وفي البلدان المتقدمة، يعتبر مرض الزهايمر أكثر الأمراض المكلفة اقتصادياّ على المجتمع.[4][5]
وفي يوم 21 سبتمبر من كل عام، يقام اليوم العالمي للزهايمر
وتقسم دورة المرض اِلى أربعة مراحل، مع نمط تدريجي للتدهور الوظيفى.
قبل الخرف
تكون الأعراض الأولية هي الخطأ باعتبارها متعلقة بالعمر أو الاِجهاد. ويمكن لاختبار النفسية العصبية المفصل أن يكشف الصعوبات الخفيفة المقربة لأكثر من ثماني سنوات قبل أن يستوفى الشخص المعايير المرضية للتعرف على مرض الزهايمر..[6] ويمكن لهذه الأعراض المبكرة أن تؤثر على نشاطات الحياة الأكثر تعقيداّ. وفقد الذاكرة هو من أكثر مظاهر العجز التي يمكن ملاحظتها، والتي تظهر في صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثاّ وعدم القدرة على اكتساب معلومات جديدة. ويمكن للمشاكل الخفيفة مع اِدارة وظائف الانتباه, والتخطيط, والمرونة, والتفكير المجرد, أو ضعف ذاكرة دلالات الألفاظ (ذاكرة المعانى, ومفهوم العلاقات) أن تكون أيضا من أعراض مراحل مرض الزهايمر المبكرة ويمكن ملاحظة اللامبالاة في هذه المرحلة, وتبقى أكثر الأعراض العصبية وجوداّ خلال دورة المرض.ووصفت مرحلة المرض (قبل العيادية) بالتدهور المقرب البسيط, ولكن لايزال هناك جدال حول ماذا كان هذا الوصف يقابل كيان التشخيص المختلف بنفسه أم أنه فقط مرحلة أولى للمرض.[7]
] الخرف المبكر
•اِن زيادة علة التعلم, والتذكر في الناس المصابون بمرض الزهايمر، تقود في النهاية إلى تشخيص محدد. تسود الصعوبات مع اللغة, والوظائف التنفيذية, والاِدراك(agnosia), أو التحكم في الحركات (apraxia), في نسبة صغيرة من المرضى وتكون هذه الصعوبات سائدة أكثر من مشاكل الذاكرة. لايؤثر مرض الزهايمر على كفاءات الذاكرة بالتساوي. وتتأثر الذاكرات الأقدم لحياة الفرد (الذاكرة العرضية), والحقائق المتعلمة (الذاكرة الالية), والذاكرة الضمنية (ذاكرة كيف يقوم الجسم بالأشياء, مثل استخدام الشوكة للطعام), بدرجة أقل من الذكريات والحقائق الجديدة. وتتصف مشاكل اللغة اساسا بتقلص المفردات وانخفاض طلاقة الكلمات, والتي تقود إلى الافتقار العام للغة القراءة والكتابة. في هذه المرحلة، عادة مايكون مريض الزهايمر قادر على توصيل الأفكار الاساسية بنحو كاف. على الرغم من أن أداء المهام الحركية مثل الكتابة, والرسم, واللبس, وبعض الحركة التعاونية وصعوبات التخطيط, يمكن أن تكون موجودة، والتي تجعل المعانون من المرض يبدوا كأنهم خرقاء. وبينما يتطور المرض, فاِن الناس المصابون بمرض الزهايمر يمكن عادة ان يؤدوا بعض المهام بمفردهم, ولكن يمكن أن يحتاجوا بعض المساعدة أو المراقبة مع النشاطات. [8]
] مرحلة الخرف المتوسطة
ويعوق التدهور التدريجى الاستقلالية في النهاية. وتصبح صعوبات اللغة واضحة نظرا لعدم القدرة على تذكر المفردات, والتي تؤدى إلى كثرة تبديل الكلمات بكلمات غير صحيحة (paraphasias). وتفقد مهارات القراءة والكتابة تدريجيا. وتصبح متواليات الحركة المعقدة أقل تنسيقا مع مرور الوقت, مع الحد من القدرة على أداء معظم أنشطة الحياة اليومية العادية. وخلال هذه المرحلة، تتفاقم مشاكل الذاكرة, فيمكن أن يفشل الفرد في التعرف على الأقارب المقربين. وتصبح ذاكرة المدى الطويل, والتي كانت بدون تغيير في السابق, معطلة, وتصبح التغيرات في السلوك أكثر انتشاراَ. وتتخبط المظاهر العصبية العامة, والهياج والقابلية للتغير مما يؤدى اِلى البكاء, ونوبات العدوان غير المتعمدة أو مقاومة القائم بالرعاية. ويمكن أن تتطور أعراض خطأ التعرف الوهمية والأعراض الوهمية الأخرى عند حوالي 30 % من المرضى.[9][10] ويمكن أن يتطور سلس البول وتخلق هذه الأعراض الأعباء على الأقارب والقائمين بالرعاية, والتي يمكن تقليلها عن طريق نقل المريض من الرعاية المنزلية إلى مرافق الرعاية طويلة المدى.[11]
[مرحلة الخرف المتقدمة
يعتمد المريض اعتماداَ كلياَ على القائم بالرعاية في هذه المرحلة الأخيرة من مرض الزهايمر. وتقتصر اللغة إلى عبارات بسيطة أو حتى إلى كلمات مفردة, والذي يؤدى في النهاية إلى الفقد الكلى للكلام. وعلى الرغم من فقدان القدرات اللغوية واللفظية, فان المريض يمكن عادة أن يفهم ويعيد الأشارات العاطفية. وعلى الرغم من إمكانية وجود العدوانية, فيكون اللامبالاة البالغة والاجهاد هما النتائج الأكثر شيوعاَ. [8] وتكون المرضى في نهاية المطاف غير قادرة على أداء حتى أبسط المهام بدون مساعدة. وتدهور الكتلة العضلية والحركة إلى الحد الذي يجعل المرضى ملازمين للفراش, كما أنهم يفقدوا القدرة على اِطعام أنفسهم. يعتبر مرض الزهايمر مرض عضوي مع أن سبب الوفاة عادة مايكون عامل خارجي مثل قرحات الضغط أو الالتهاب الرئوي, وليس بالمرض نفسه. [12][13]
الأسباب
يوجد ثلاثة فروض متنافسة لشرح سبب المرض. وأقدم فرض, والذي يعتمد عليه أكثر الادوية العلاجية المتاحة حالياَ، هو cholinergic, والذي يفترض أن سبب مرض الزهايمر يرجع إلى قلة تخليق البث العصبى للأسيتيل كولين.ولم يلاقى فرض ال cholinergic الدعم الكافى, وذلك بسبب عدم فعالية الأدوية التي من المفترض أن تعالج نقص الاأسيتيل كولين. واقترحت أثار ال cholinergic الأخرى, فعلى سبيل المثال, بدء تجمعات الأميلويد على نطاق واسع, والتي تقود إلى الالتهابات العصبية neuroinflammation العامة.[14] [15]
وفي عام 1991، افترض فرض الاميلويد أن رواسب الأميلويد بيتا (Aβ) هي السبب الأساسي للمرض.[16][17] ويأتى دعم هذه الفرضية من مكان الجين المسئول عن البروتين الرائد للأميلويد بيتا (APP) والذي يقع على الصبغى رقم 21, إلى جانب حقيقة أن الناس الذين لديهم trisomy 21 (متلازمة داون)أي لديهم نسخة زائدة للجين والتي تعرض عالميا للأصابة بمرض الزهايمر عند بلوغ 40 عاماَ [18][19] ويؤدى APOE4 أيضا, وهو العامل الوراثى الخطر الرئيسى لمرض الزهايمر, إلى زيادة فائض الاميلويد في المخ قبل ظهور أعراض المرض. وهكذا ،فان ترسيب ال Aβ يسبق مرض الزهايمر العيادي. ويأتى الدليل الأخر من ايجاد أن الفئران المعالجة جينياَ والتي تعبر عن شكل من التحور بالطفرة من الجين البشرى APP والتي تطور من لويحات الاميلويد الليفى وأمراض المخ مثل مرض الزهايمر مع تعلم الصعوبات المكانية. [20] [21] [22][23] وجد أن الفاكسين التجريبي يمحي ويحات الأميلويد في المحاولات البشرية المبكرة, ولكنها لاتمتلك أي تأثير يذكر على الخرف.[24] وادت البحوث إلى الشك في اللويحات الغير Aβ oligomers (تجمعات العدين من أحادى الجزيء) كصيغة أولية لل Aβ المرضى. في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وتكون هوية هذا امستقبل هو البروين بروتين والذي ارتبط بمرض جنون البقر وحالة الإنسان المتعلقة به, ومرض Creutzfeldt-Jakob, وبذلك يقوم بربط الألية التحتية لهذا الخلل العصبي مع مرض الزهايمر..[25].
في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وترى النظرية أن صلة الية الاميلويد والتي تقوم بتقليم الاتصالات العصبية في المخ في حالة النمو السريع في بادئ الحياة يمكن أن تكون نجمت عن العمليات المتعلقة بالشيخوخة في وقت لاحق من الحياة والتي تسبب هلك العصبية في مرض الزهايمر. [132] N-APP, وهو قطعة من APP من نهاية N الببتيدية, والتي تكون ملاحقة ببيتا أميلويد وتنقسم من APP بواسطة واحد من نفس الانزيم. وتسمى N-APP التي تتبع مسار التدمير الذاتي عن طريق ارتباطها بالمستقبلات العصبية, بمستقبلات الموت 6 ,(DR6, وتعرف أيضا ب TNFRSF21). [133]ويعبر عن DR6 بنسبة كبيرة في مناطق المخ البشري والتي تعتبر أكثر المناطق المتأثرة بمرض الزهايمر, لذلك فانه من الممكن أن يكون مسار N-APP/DR6 الموجود في مخ شيخوخي لكي يسبب الضرر. في هذا النموذج، تلعب البيتا أميلويد دور تكميلي, عن طريق احباط الوظيفة المتشابكة.
في عام 2004 ووجدت الدراسة أن amyloid ترسيب لويحات لا ربط علاقات جيدة مع فقدان الخلايا العصبية. [135] وتدعم هذه الملاحظات فرضية tau. وهذه الفكرة هي أن شواذ بروتين tau تبدأ تعاقب المرض. [136] وفي هذا النموذج، يبدأ ال tau عالى الفسفرة أن يزدوج مع الخيوط الأخر من ال tau. وفي النهاية، فانها تكون تشابكات ألياف عصبية داخل أجسام الخلية العصبية. [138] وعندما يحدث هذا، تتفكك microtubules, والتي تحطم نظام النقل العصبي. [140]وهذا يمكن ان يؤدى في البداية إلى أعطال في الاتصالات البيوكيميائية بين الأعصاب, وبعد ذلك الي موت الخلايا.[26] [142] وقد اقترح فيروس هيربس سيمبلكس نوع 1 لكي يلعب دور مسبب في الناس الحاملين للنسخ المشبعة من جين
وعلى الرغم من أن عوارض مرض الزهايمر تختلف من فرد إلى أخر، إلا انه هناك العديد من الاعراض المشتركة. وتكون الأعراض الأولى في بداية ظهور المرض هي التفكير الخاطئ والتي تكون متعلقة بالسن، أو مظاهر الإجهاد. وفي المراحل الأولى من المرض، تكون أكثر الأعراض شيوعا التي يمكن التعرف عليها هي فقدان الذاكرة، مثل صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثا. وعندما يلاحظ ويشك الطبيب أو النفسانى في وجود مرض الزهايمر، فانه يؤكد هذا التشخيص عن طريق التقييم السلوكي والتجارب الادراكية، وعادة مايعقبها فحص المخ بالاشعة المقطعية إذا كان متاحاَ. وبتطور المرض، تشتمل الاعراض على التشوش، والهياج، والعدوانية، والتقلبات المزاجية، وانهيار اللغة، وفقد الذاكرة على المدى الطويل، وقلة الاحساس بالألام نتيجة لقلة حواسهم وتدريجياَ، تفقد وظائف الجسم، مما يؤدى في النهاية إلى الوفاة. ومن الصعب تقدير التكهن الفردى نظراَ لاختلاف مدة المرض. ويتطور مرض الزهايمر لمدة غير محددة من الزمن قبل أن يصبح ظاهر تماماَ ويمكن له أن ينمو بدون تشخيص لسنوات. ويعتبر متوسط الحياة المتوقعة بعد التشخيص مايقرب من سبع سنوات. ويعيش أقل من 3% أكثر من 14 سنة بعد التشخيص.[2]
ويكون سبب وتقدم مرض الزهايمر غير مفهوم جيدا. وتشير البحوث إلى أن هذا المرض يرتبط بويحات وتشابكات المخ. وتعرض المعالجات المستخدمة في الوقت الحالي منفعة للأعراض الصغيرة، ولايوجد معالجات متاحة حتى الاّن لتأخير أو ابطاء تقدم المرض. واعتبارا من عام 2008، فان أكثر من 500 محاولة علاجية تحققت من المعالجات الممكنة لل AD، ولكنه من غير المعروف إذا أى واحدة منهم سوف تلاقى نجاحاَ. واقترحت العديد من القياسات لمنع مرض الزهايمر، ولكن انحصرت قيمتها في إبطاء دورة وتقليل شدة المرض. ويوصى عادة بالتحفيز العقلى، والتمارين، والغذاء المتوازن، كمنع ممكن وطريقة حساسة للتحكم في المرض.[3]
ونظراّ لأن AD لايمكن علاجه كما أنه انحلالى, لذلك من الضرورى التحكم في المرضى.وغالبا مايقوم الزوج أو أحد الأقارب المقربين بالدور الرئيسي في الرعاية ويعرف عن مرض الزهايمر بأنه يضع عبئا كبيراّ على القائم بالرعاية، ويمكن أن تتوسع هذه الأعباء على حياة القائم بالرعاية لتكون، اجتماعية، ونفسية، وجسدية، واقتصادية. وفي البلدان المتقدمة، يعتبر مرض الزهايمر أكثر الأمراض المكلفة اقتصادياّ على المجتمع.[4][5]
وفي يوم 21 سبتمبر من كل عام، يقام اليوم العالمي للزهايمر
وتقسم دورة المرض اِلى أربعة مراحل، مع نمط تدريجي للتدهور الوظيفى.
قبل الخرف
تكون الأعراض الأولية هي الخطأ باعتبارها متعلقة بالعمر أو الاِجهاد. ويمكن لاختبار النفسية العصبية المفصل أن يكشف الصعوبات الخفيفة المقربة لأكثر من ثماني سنوات قبل أن يستوفى الشخص المعايير المرضية للتعرف على مرض الزهايمر..[6] ويمكن لهذه الأعراض المبكرة أن تؤثر على نشاطات الحياة الأكثر تعقيداّ. وفقد الذاكرة هو من أكثر مظاهر العجز التي يمكن ملاحظتها، والتي تظهر في صعوبة تذكر الحقائق التي تعلمها المريض حديثاّ وعدم القدرة على اكتساب معلومات جديدة. ويمكن للمشاكل الخفيفة مع اِدارة وظائف الانتباه, والتخطيط, والمرونة, والتفكير المجرد, أو ضعف ذاكرة دلالات الألفاظ (ذاكرة المعانى, ومفهوم العلاقات) أن تكون أيضا من أعراض مراحل مرض الزهايمر المبكرة ويمكن ملاحظة اللامبالاة في هذه المرحلة, وتبقى أكثر الأعراض العصبية وجوداّ خلال دورة المرض.ووصفت مرحلة المرض (قبل العيادية) بالتدهور المقرب البسيط, ولكن لايزال هناك جدال حول ماذا كان هذا الوصف يقابل كيان التشخيص المختلف بنفسه أم أنه فقط مرحلة أولى للمرض.[7]
] الخرف المبكر
•اِن زيادة علة التعلم, والتذكر في الناس المصابون بمرض الزهايمر، تقود في النهاية إلى تشخيص محدد. تسود الصعوبات مع اللغة, والوظائف التنفيذية, والاِدراك(agnosia), أو التحكم في الحركات (apraxia), في نسبة صغيرة من المرضى وتكون هذه الصعوبات سائدة أكثر من مشاكل الذاكرة. لايؤثر مرض الزهايمر على كفاءات الذاكرة بالتساوي. وتتأثر الذاكرات الأقدم لحياة الفرد (الذاكرة العرضية), والحقائق المتعلمة (الذاكرة الالية), والذاكرة الضمنية (ذاكرة كيف يقوم الجسم بالأشياء, مثل استخدام الشوكة للطعام), بدرجة أقل من الذكريات والحقائق الجديدة. وتتصف مشاكل اللغة اساسا بتقلص المفردات وانخفاض طلاقة الكلمات, والتي تقود إلى الافتقار العام للغة القراءة والكتابة. في هذه المرحلة، عادة مايكون مريض الزهايمر قادر على توصيل الأفكار الاساسية بنحو كاف. على الرغم من أن أداء المهام الحركية مثل الكتابة, والرسم, واللبس, وبعض الحركة التعاونية وصعوبات التخطيط, يمكن أن تكون موجودة، والتي تجعل المعانون من المرض يبدوا كأنهم خرقاء. وبينما يتطور المرض, فاِن الناس المصابون بمرض الزهايمر يمكن عادة ان يؤدوا بعض المهام بمفردهم, ولكن يمكن أن يحتاجوا بعض المساعدة أو المراقبة مع النشاطات. [8]
] مرحلة الخرف المتوسطة
ويعوق التدهور التدريجى الاستقلالية في النهاية. وتصبح صعوبات اللغة واضحة نظرا لعدم القدرة على تذكر المفردات, والتي تؤدى إلى كثرة تبديل الكلمات بكلمات غير صحيحة (paraphasias). وتفقد مهارات القراءة والكتابة تدريجيا. وتصبح متواليات الحركة المعقدة أقل تنسيقا مع مرور الوقت, مع الحد من القدرة على أداء معظم أنشطة الحياة اليومية العادية. وخلال هذه المرحلة، تتفاقم مشاكل الذاكرة, فيمكن أن يفشل الفرد في التعرف على الأقارب المقربين. وتصبح ذاكرة المدى الطويل, والتي كانت بدون تغيير في السابق, معطلة, وتصبح التغيرات في السلوك أكثر انتشاراَ. وتتخبط المظاهر العصبية العامة, والهياج والقابلية للتغير مما يؤدى اِلى البكاء, ونوبات العدوان غير المتعمدة أو مقاومة القائم بالرعاية. ويمكن أن تتطور أعراض خطأ التعرف الوهمية والأعراض الوهمية الأخرى عند حوالي 30 % من المرضى.[9][10] ويمكن أن يتطور سلس البول وتخلق هذه الأعراض الأعباء على الأقارب والقائمين بالرعاية, والتي يمكن تقليلها عن طريق نقل المريض من الرعاية المنزلية إلى مرافق الرعاية طويلة المدى.[11]
[مرحلة الخرف المتقدمة
يعتمد المريض اعتماداَ كلياَ على القائم بالرعاية في هذه المرحلة الأخيرة من مرض الزهايمر. وتقتصر اللغة إلى عبارات بسيطة أو حتى إلى كلمات مفردة, والذي يؤدى في النهاية إلى الفقد الكلى للكلام. وعلى الرغم من فقدان القدرات اللغوية واللفظية, فان المريض يمكن عادة أن يفهم ويعيد الأشارات العاطفية. وعلى الرغم من إمكانية وجود العدوانية, فيكون اللامبالاة البالغة والاجهاد هما النتائج الأكثر شيوعاَ. [8] وتكون المرضى في نهاية المطاف غير قادرة على أداء حتى أبسط المهام بدون مساعدة. وتدهور الكتلة العضلية والحركة إلى الحد الذي يجعل المرضى ملازمين للفراش, كما أنهم يفقدوا القدرة على اِطعام أنفسهم. يعتبر مرض الزهايمر مرض عضوي مع أن سبب الوفاة عادة مايكون عامل خارجي مثل قرحات الضغط أو الالتهاب الرئوي, وليس بالمرض نفسه. [12][13]
الأسباب
يوجد ثلاثة فروض متنافسة لشرح سبب المرض. وأقدم فرض, والذي يعتمد عليه أكثر الادوية العلاجية المتاحة حالياَ، هو cholinergic, والذي يفترض أن سبب مرض الزهايمر يرجع إلى قلة تخليق البث العصبى للأسيتيل كولين.ولم يلاقى فرض ال cholinergic الدعم الكافى, وذلك بسبب عدم فعالية الأدوية التي من المفترض أن تعالج نقص الاأسيتيل كولين. واقترحت أثار ال cholinergic الأخرى, فعلى سبيل المثال, بدء تجمعات الأميلويد على نطاق واسع, والتي تقود إلى الالتهابات العصبية neuroinflammation العامة.[14] [15]
وفي عام 1991، افترض فرض الاميلويد أن رواسب الأميلويد بيتا (Aβ) هي السبب الأساسي للمرض.[16][17] ويأتى دعم هذه الفرضية من مكان الجين المسئول عن البروتين الرائد للأميلويد بيتا (APP) والذي يقع على الصبغى رقم 21, إلى جانب حقيقة أن الناس الذين لديهم trisomy 21 (متلازمة داون)أي لديهم نسخة زائدة للجين والتي تعرض عالميا للأصابة بمرض الزهايمر عند بلوغ 40 عاماَ [18][19] ويؤدى APOE4 أيضا, وهو العامل الوراثى الخطر الرئيسى لمرض الزهايمر, إلى زيادة فائض الاميلويد في المخ قبل ظهور أعراض المرض. وهكذا ،فان ترسيب ال Aβ يسبق مرض الزهايمر العيادي. ويأتى الدليل الأخر من ايجاد أن الفئران المعالجة جينياَ والتي تعبر عن شكل من التحور بالطفرة من الجين البشرى APP والتي تطور من لويحات الاميلويد الليفى وأمراض المخ مثل مرض الزهايمر مع تعلم الصعوبات المكانية. [20] [21] [22][23] وجد أن الفاكسين التجريبي يمحي ويحات الأميلويد في المحاولات البشرية المبكرة, ولكنها لاتمتلك أي تأثير يذكر على الخرف.[24] وادت البحوث إلى الشك في اللويحات الغير Aβ oligomers (تجمعات العدين من أحادى الجزيء) كصيغة أولية لل Aβ المرضى. في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وتكون هوية هذا امستقبل هو البروين بروتين والذي ارتبط بمرض جنون البقر وحالة الإنسان المتعلقة به, ومرض Creutzfeldt-Jakob, وبذلك يقوم بربط الألية التحتية لهذا الخلل العصبي مع مرض الزهايمر..[25].
في عام 2009، تم تحديث هذه النظرية، والتي اقترحت أن الصلة القريبة لبروتين البيتا اميلويد وليس من الضرورى البيتا أميلويد نفسها, يمكن أن تكون المتهم الرئيسي في المرض. وترى النظرية أن صلة الية الاميلويد والتي تقوم بتقليم الاتصالات العصبية في المخ في حالة النمو السريع في بادئ الحياة يمكن أن تكون نجمت عن العمليات المتعلقة بالشيخوخة في وقت لاحق من الحياة والتي تسبب هلك العصبية في مرض الزهايمر. [132] N-APP, وهو قطعة من APP من نهاية N الببتيدية, والتي تكون ملاحقة ببيتا أميلويد وتنقسم من APP بواسطة واحد من نفس الانزيم. وتسمى N-APP التي تتبع مسار التدمير الذاتي عن طريق ارتباطها بالمستقبلات العصبية, بمستقبلات الموت 6 ,(DR6, وتعرف أيضا ب TNFRSF21). [133]ويعبر عن DR6 بنسبة كبيرة في مناطق المخ البشري والتي تعتبر أكثر المناطق المتأثرة بمرض الزهايمر, لذلك فانه من الممكن أن يكون مسار N-APP/DR6 الموجود في مخ شيخوخي لكي يسبب الضرر. في هذا النموذج، تلعب البيتا أميلويد دور تكميلي, عن طريق احباط الوظيفة المتشابكة.
في عام 2004 ووجدت الدراسة أن amyloid ترسيب لويحات لا ربط علاقات جيدة مع فقدان الخلايا العصبية. [135] وتدعم هذه الملاحظات فرضية tau. وهذه الفكرة هي أن شواذ بروتين tau تبدأ تعاقب المرض. [136] وفي هذا النموذج، يبدأ ال tau عالى الفسفرة أن يزدوج مع الخيوط الأخر من ال tau. وفي النهاية، فانها تكون تشابكات ألياف عصبية داخل أجسام الخلية العصبية. [138] وعندما يحدث هذا، تتفكك microtubules, والتي تحطم نظام النقل العصبي. [140]وهذا يمكن ان يؤدى في البداية إلى أعطال في الاتصالات البيوكيميائية بين الأعصاب, وبعد ذلك الي موت الخلايا.[26] [142] وقد اقترح فيروس هيربس سيمبلكس نوع 1 لكي يلعب دور مسبب في الناس الحاملين للنسخ المشبعة من جين
